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LECCIÓN 148

GJB2 y conexina 26

Año 2
Segundo semestre
Hipoacusias Genéticas
Genética
Duración: 10:25

Explicamos la conexina 26, la proteína codificada por el gen GJB2, las uniones en hendidura y su papel en el reciclaje coclear de potasio. También vemos el locus DFNB1, la herencia autosómica recesiva, c.35delG, la variante más frecuente en Turquía, y las características audiológicas de la pérdida relacionada con GJB2.

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Hola, y bienvenidos a la Academia de Audiología AIHEAR.
En esta lección conoceremos el gen GJB2, la causa más frecuente de hipoacusia hereditaria en muchas poblaciones.
Veremos el papel de la conexina 26 en la cóclea, el patrón de herencia, los datos de Turquía y las características audiológicas.
DFNB1 es el primer locus descrito para la hipoacusia recesiva; se localizó en el cromosoma trece en 1994.
En 1997 se descubrió que el gen responsable de esta región es GJB2, que codifica la conexina 26.
Este descubrimiento fue un punto de inflexión en el diagnóstico genético de la pérdida auditiva.
Encontrar cambios frecuentes en un solo gen aceleró la difusión de los estudios genéticos en la clínica.
Hoy, el análisis de GJB2 es uno de los primeros pasos de la evaluación genética en muchos centros.
El gen GJB2 codifica una proteína llamada conexina 26.
Seis conexinas se unen para formar un hemicanal llamado conexón.
Cuando se unen los conexones de dos células vecinas, se forma una unión en hendidura, y los iones y moléculas pequeñas pasan de una célula a otra.
En la cóclea, las uniones en hendidura abundan en las células de sostén y en las células del tejido conectivo del ligamento espiral.
Las propias células ciliadas no contienen conexina 26.
Así, en la pérdida relacionada con GJB2, el problema no empieza en la célula ciliada, sino en el entorno que la sostiene.
En lecciones anteriores vimos que el potasio entra en la célula ciliada y sale por la base de la célula.
El potasio que sale se aleja a través de las células de sostén, pasando por las uniones en hendidura.
Luego se bombea de vuelta a la endolinfa a través del ligamento espiral y la estría vascular.
Cuando la conexina 26 es defectuosa, se cree que este reciclaje y el mantenimiento del entorno endolinfático se alteran.
En modelos animales se ha observado pérdida de células en el órgano de Corti y alteración del desarrollo coclear.
En los seres humanos, el mecanismo exacto de la pérdida aún se estudia; el transporte de otras moléculas además del potasio también podría influir.
La pérdida relacionada con GJB2 se ubica en el locus DFNB1 y tiene transmisión autosómica recesiva.
Un niño afectado tiene cambios en ambas copias del gen; los padres suelen ser portadores oyentes.
En cada embarazo de dos padres portadores, la probabilidad de que el hijo esté afectado es del veinticinco por ciento.
La probabilidad de que sea portador es del cincuenta por ciento, y la de no tener ningún cambio, del veinticinco por ciento.
Estas probabilidades se aplican por separado a cada embarazo; un hijo afectado no cambia las del siguiente.
Por eso, la ausencia de otros casos de pérdida auditiva en la familia no descarta una pérdida relacionada con GJB2.
En muchas poblaciones, GJB2 es la causa más frecuente de pérdida autosómica recesiva no sindrómica.
En algunas poblaciones europeas puede explicar casi la mitad de estas pérdidas.
En Turquía se han hallado cambios en GJB2 en cerca del quince al treinta y cinco por ciento de los pacientes con pérdida no sindrómica, según la región.
En Turquía, el cambio más frecuente es c.35delG; representa cerca del sesenta al setenta y cinco por ciento de los cambios en GJB2 hallados.
En la población general de Turquía, la tasa de portadores de c.35delG es de cerca del uno por ciento, menor que en otros países mediterráneos.
Como estas tasas varían según la región y el grupo de pacientes estudiado, deben considerarse aproximadas.
c.35delG es la deleción de una guanina en una serie de guaninas; la proteína queda truncada y no funciona.
En Turquía también se han descrito otros cambios además de c.35delG; en pantalla hay dos ejemplos frecuentes.
Algunos cambios causan una pérdida más leve; el grado de pérdida depende del tipo de cambio.
Una persona también puede tener cambios distintos en las dos copias; esto se llama heterocigosidad compuesta.
Algunas deleciones que incluyen el gen vecino GJB6, el gen de la conexina 30, también pueden causar pérdida junto con un cambio en GJB2.
Por qué c.35delG es tan frecuente en algunas poblaciones ha despertado el interés de los investigadores.
Una explicación es el efecto fundador: el cambio surgió hace mucho en un solo ancestro y se difundió a lo largo de generaciones.
Un estudio en Anatolia aportó hallazgos que sugieren que c.35delG proviene de un origen común.
También se ha propuesto que los portadores obtienen una ventaja, pero esta idea no se ha demostrado.
La consanguinidad aumenta la probabilidad de que los cambios recesivos se reúnan en dos copias; lo veremos en una lección posterior.
La pérdida relacionada con GJB2 suele ser congénita, bilateral y de grado similar en ambos oídos.
En este ejemplo, ambos oídos muestran una pérdida de severa a profunda que aumenta levemente hacia las frecuencias agudas.
El grado de pérdida puede ir de leve a profundo; suele ser severo en las personas con c.35delG en ambas copias.
La pérdida a menudo no progresa de forma marcada, pero se ha descrito progresión en algunos niños.
La función vestibular suele ser normal, y la estructura del oído interno suele verse normal en las imágenes.
Aun así, todo niño se controla regularmente, porque la pérdida puede cambiar con el tiempo y también puede haber otra causa.
Como las pérdidas relacionadas con GJB2 suelen estar presentes al nacer, en general las detecta el tamizaje neonatal.
Sin embargo, los bebés con pérdida leve, o con una pérdida que se hace evidente más tarde, pueden pasar el tamizaje.
Una vez que la evaluación diagnóstica confirma la pérdida, el médico puede ofrecer a la familia un estudio genético.
Si no hay hallazgos sindrómicos, este gen está entre los primeros que se analizan en las poblaciones donde GJB2 es frecuente.
El resultado se explica a la familia con asesoramiento genético; también puede darse información a los parientes que podrían ser portadores.
Los niños con pérdida leve o moderada obtienen un buen beneficio de los audífonos.
En la pérdida severa, el problema está dentro de la cóclea, antes del nervio, por lo que los resultados del implante coclear suelen ser muy buenos.
El diagnóstico temprano permite decidir pronto sobre audífonos y, si hace falta, implantes, y apoya el desarrollo del lenguaje.
Las decisiones sobre desarrollo, educación y enfoque comunicativo se planifican con la familia, según las necesidades del niño.
Conocer la causa de la pérdida puede aliviar la preocupación de la familia y mantener expectativas realistas.
Algunos cambios dominantes en GJB2 causan síndromes en los que la pérdida auditiva se acompaña de hallazgos cutáneos.
Algunos ejemplos son los cuadros con engrosamiento de la piel de las palmas y las plantas.
El síndrome KID, en el que se combinan queratitis ocular, descamación de la piel y sordera, también pertenece a este grupo.
Por eso conviene registrar los hallazgos cutáneos en un niño con pérdida auditiva.
Estos cuadros son raros; la gran mayoría de las pérdidas relacionadas con GJB2 son no sindrómicas.
Un consejo clínico: si un informe muestra un cambio en GJB2 en una sola copia, no lo interpreten como un diagnóstico.
Una copia indica estado de portador; un segundo cambio puede estar en una región que el estudio no analizó, o en otro gen.
En este caso, explicar a la familia el significado del resultado es tarea del asesor genético.
Nuestra tarea como audiólogos es compartir los hallazgos auditivos de forma completa y clara, la base de una interpretación correcta.
Tras un resultado genético, las familias suelen hacer preguntas parecidas.
La pregunta más frecuente es la probabilidad de que el próximo hijo tenga el mismo cuadro; se responde en el asesoramiento genético.
Las familias también se preguntan si los hermanos oyentes son portadores; esto importa más adelante para su propia planificación familiar.
Algunas familias dicen que conocer la causa es un alivio; en otras pueden surgir nuevas preocupaciones.
El audiólogo responde estas preguntas dentro de los límites de su conocimiento y deriva al especialista indicado para los detalles.
El gen GJB2 codifica la conexina 26, una proteína que forma uniones en hendidura en la cóclea.
Estas uniones sostienen el reciclaje de potasio en las células de sostén; las células ciliadas no contienen conexina 26.
La herencia en el locus DFNB1 es autosómica recesiva; en cada embarazo de dos padres portadores, el riesgo es del veinticinco por ciento.
En Turquía, el cambio más frecuente es c.35delG; se describe una tasa de portadores en la población de cerca del uno por ciento.
Pon a prueba lo aprendido: en la cóclea, ¿qué células no contienen conexina 26?
La respuesta correcta es la C: las células ciliadas.
Las uniones en hendidura están en las células de sostén y el ligamento espiral; el problema empieza en el entorno que sostiene a la célula ciliada.
En la próxima lección estudiaremos los síndromes de Usher, Pendred, Waardenburg y Alport.
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